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铅发现

基于结构的药物设计铅芯执行发现以援助在新的药物化合物的开发。通常发现导致相关的生物医学与开始的靶蛋白。理想的是,x射线晶体学或NMR数据可用于靶蛋白,但是这不是绝对的要求在哪里可能的同源性建模。讨论是目标受体识别与已知的蛋白质功能是参与活性位点调查私人或口袋。靶蛋白在计算上分析,并且每个目标部位的三维补体被描述和细化。

以上:由能够抑制粘着斑激酶在体外的活性和在体内抑制肿瘤生长的分子对接鉴定的化合物的一个例子。

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计算对接与执行 UCSF码头 包和其他软件开发在此间举行的基础结构ufscc药物设计核心专为药物研发。基于结构的药物设计是隶属于核心 UF高性能计算中心和所有铅发现作业执行大学超级计算集群上。集群的计算能力可以让我们大小不等,从几十万到几百万的小分子的快速,准确,经济的屏幕化学图书馆。

结果

结果是呈现为调查列表顶部数百小分子估计还得为目标站点的最高结合亲和力。每个人都可以被看作靶向的化合物在其预测的方向与目标站点,并提供订购化合物的所有必要信息。按常规,我们得到了前40的得分化合物由美国国家癌症研究所的发展治疗计划功能 体外 体内 测试。

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铅优化

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以上:一系列示出优化的初始前景的铅化合物,以改善活性位点的亲合性雷切尔图像。许多潜在的优化导线进行进一步的测试产生。

基于测定的先导化合物的优化是在已经通过计算和/或发现的化合物进行 铅发现。我们利用铅优化了在大型制药公司最常使用的两个主要工具:

Rachel和查理是SYBYL这两个程序包的模块。这些方法中的铅化合物进入FDA批准治疗药物的翻译成功的记录。

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从一个配体/受体结构开始,拉结执行通过系统地衍生于配体用户定义网站自动铅化合物的组合优化。这些化合物的活性位点内的构象搜索,评估,只有那些与受体紧密结合被保留。然后化合物的这种新的人口被处理以形成下一代衍生物。随着时间的推移,铅化合物迭代地细化成一组高亲和性的结构。

查理

查理允许用户生成支架到活性位点的范围内单独的,停靠,高亲和性结构链接成完整的化合物。查理是在建筑结构之间的桥精通并且当紧密结合的活性位点的不同区域的子结构是本是有用的。